关注抗血小板及抗凝药物安全性

血栓形成或栓塞是导致心、脑和外周血管疾病患者发病及死亡的重要因素,因而抗栓治疗在心脑血管疾病治疗中的地位越来越重要。如何正确使用抗血小板及抗凝药物,以及用药后如何有效监测是临床工作者需要关注的问题。只有更好地掌握用药适应证、了解药物作用机制和不良反应,才能在实践中正确使用抗血小板、抗凝药物,改善患者的预后。本文就临床常用抗血小板、抗凝药物的相关内容作一概述。

抗栓治疗主要包括抗血小板及抗凝治疗。其中,抗血小板药物主要有抑制血栓素A2(TXA2)途径的阿司匹林、二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂噻吩吡啶类和糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等。抗凝药物包括通过抗凝血酶间接抑制Ⅱa和Ⅹa因子的肝素、维生素K拮抗剂华法林和直接凝血酶抑制剂等。另外,一些新型抗凝药物也引起了关注,如Ⅹa因子抑制剂fondaparinux。该药作用机制不同于传统抗凝药物,它通过与Ⅹa因子结合阻断凝血酶生成瀑布的最后共同通路,从而阻止凝血酶生成。

抗血小板药物

阿司匹林 可抑制血小板环氧化酶,阻止TXA2形成,是目前抗血小板治疗基础药物。其主要不良反应是出血,特别是胃肠道出血,但目前没有证据支持需常规应用质子泵抑制剂等抑酸药物进行预防。

ADP受体拮抗剂 经肝脏代谢成为活性形式后,选择性抑制血小板表面ADP受体,从而干扰ADP介导的血小板活化。此类药物包括噻氯匹定与氯吡格雷,两者抑制血小板效果相当。噻氯匹定可导致中性粒细胞减少(发生率3.3%),目前已较少应用,尚未发现氯吡格雷有此不良反应。此类药物的主要不良反应是出血。2006年Eur Heart J发表的文章提到,越来越多的证据表明,抗血小板药物引起的中等程度出血和大出血是心血管不良预后(心肌梗死、卒中及死亡)独立预测因素。急性冠脉综合征或经皮冠脉介入(PCI)治疗患者若发生大出血,其死亡危险可增加2~8倍,并与出血程度密切相关。联合应用抗血小板药会进一步加重出血危险。

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 通过选择性与血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体结合,阻止血小板之间、血小板与纤维蛋白原结合,从而阻止血小板聚集,是一类作用较强的抗血小板药物。该药最主要的不良反应是出血和血小板减少,所有胃肠道外给药方式均可能诱发血小板减少,发生率0.5%~5.6%,严重者输血小板后可逆转。

肝素

普通肝素(UFH)是一种混杂酸性粘多糖,低分子量肝素(LMWH)以UFH 为原料,通过层析、化学修饰或酶降解等方法降解而得。与UFH 相比,LMWH有以下特点:抑制Xa因子作用强,抑制Ⅱa因子作用弱,临床应用中出血不良反应少;在体内生物利用度高(90%),半衰期长(2h~6h),抗凝作用较强;对血小板功能和数量影响小,不引起血小板减少。

肝素及低分子量肝素的不良反应包括:

出血 通常与剂量过大、联合用药相关,也与肾功能不全、女性、年龄>70岁、手术或创伤史、有创操作、凝血系统缺陷和肥胖等患者因素相关。

肝素诱导的血小板减少(HIT)表现为血小板减少及血栓栓塞、皮肤损害等其他症状,常于用药5天后出现,所以在应用肝素第4天或再次应用肝素第1天起应每日监测血小板。治疗对策包括停用肝素、应用重组水蛭素等。

其他 长期应用肝素会发生骨质疏松。LMWH主要经肾脏清除,肾小球滤过率(GFR)如<30ml/min,可选用UFH。应用UFH应监测部分凝血活酶时间(APTT),其目标值为正常对照的1.5~2.5倍。应用LMWH一般不需监测APTT,可监测抗Xa因子活性。

华法林

华法林通过抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型(环氧化物型)维生素K(Vit K)无法还原为有活性的还原型Vit K,干扰Vit K依赖性Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子的羧基化,从而直接抑制凝血酶合成。华法林主要用于房颤、静脉血栓栓塞、脑梗塞等疾病抗凝治疗。其抗凝效果出现在治疗后2~7天,如需快速起效,可同时给予肝素治疗4天,国际标准化比值(INR)达治疗范围2天后停用肝素。

华法林主要不良反应是出血。出血促进因素包括潜在临床疾病、同时服用抗血小板药等,例如INR<3.0时出血通常与潜在的胃肠道和泌尿道疾病相关。大出血危险与年龄(>65岁)、卒中、肾功能不全密切相关。老年患者是出血的高危人群,应用该药须从小剂量开始。该药另一少见的不良反应是皮肤坏死,常发生于治疗后3~8天,可能原因是皮下脂肪内小静脉和毛细血管小血栓形成。

华法林出血危险与抗凝强度密切相关,应用时须监测INR。INR目标范围2.0~3.0,该值未达治疗范围时,应每2~3天监测一次;达治疗范围后每周监测2~3次,持续1~2周;稳定后每4周监测一次。出现INR增高应停用华法林,给予维生素K1、新鲜血浆或浓缩凝血酶原制剂治疗。