抗心力衰竭药物研发的心肌与激素靶标
近年来，虽然抗心力衰竭（HF）药物的研发遇到了困难，但基础科学方面的进展明显扩展了心力衰竭治疗的可能靶标范围，特别是关键的细胞内信号途径的靶标已经成为开发心力衰竭治疗药物的一个重要且有希望的新途径。澳大利亚墨尔本阿尔佛雷德医院的心脏病专家David Kaye博士、Monash大学临床药理学系主任Henry Krum博士最近在《自然综述药物发现》在线刊物2月号联合撰文，介绍了新发现的抗心力衰竭药物的靶标。
心肌靶标
左室重塑是心肌对心脏负荷改变应答的关键性部分。重塑涉及心室的大小、几何学、质量和功能的变化。当重塑进展时，将最终导致心力衰竭，重塑的范围与临床预后有关。重塑过程由一系列的细胞与生物化学过程组成，包括心肌肥厚、纤维化、兴奋-收缩耦联改变、细胞凋亡、心肌细胞代谢变化和电生理学特性紊乱。每一个过程都是潜在的治疗靶标。
心肌肥厚。心肌在对心脏壁压力增加的应答中，通过心脏肥厚的过程进展，最终导致心力衰竭。在心肌细胞水平，开始的应答是细胞宽度增加，随后长度增加，导致长宽比率失调；在细胞水平，多种信号途径相互作用促使了心肌肥厚。关键的肥厚刺激包括血管紧张素II和去甲肾上腺素。在信号途径方面，包括许多受体激活的钙依赖性信号途径和分裂素激活的蛋白（MAP）激酶依赖性信号途径等。例如，最近的动物研究资料证实，蛋白去乙酰酶（HDAC）抑制可以减轻心脏肥厚，但是其潜在临床效果还不清楚。
心肌纤维化。相关研究显示，病理性纤维化已经显露出作为心力衰竭药物干预的关键性靶标的特征。目前，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂，例如血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂，尤其是醛固酮受体拮抗剂已经被证明能降低病理性纤维化。同样，β受体阻滞剂也被证实在某些情况下具有逆转纤维化的作用。
研究还发现，许多纤维化前作用是受其他生长因子和细胞因子调节的，例如转化生长因子-β（TGF-β），干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。另外，许多与抗纤维化有关的激酶，包括p38MAP激酶和蛋白激酶C（PKC）等的研究也取得了进展。
基质重塑。在心力衰竭的发生与进展中，细胞外基质结构发生的变化也得到了充分的认识。左心室舒张型心力衰竭的特点是糖基化终末产物（AGE）增加，导致长寿命蛋白质（例如胶原质）的积聚。AGE的血清浓度与心脏僵硬度的超声心动图指数有相互关系。AGE交联阻断剂ALT711已被证实能降低动物模型的心肌僵硬度。相关临床试验正在左心室舒张型心力衰竭患者中进行。
皮质基质金属蛋白酶（MMP）的激活也是重塑心室的关键性特征，尤其是在心肌梗死后左室扩张的情形下。对MMP抑制可能会有利地影响心脏重塑。然而，虽然实验模型研究结果是肯定的，但是最近进行的口服活性MMP抑制剂PG-116800的大型研究结果发现，其在心肌梗死后患者中未能防止左室重塑。
心肌收缩性。心肌收缩性降低是心肌功能减退的主要特征，与其有关的细胞与分子过程已经被阐明，如细胞内钙转运异常。为了增加心力衰竭患者的心肌收缩性，研究的早期策略是通过提高细胞内AMP而模仿儿茶酚胺的作用。磷酸二酯酶抑制剂米力农（Milrinone）显示对此有短期血液动力学作用，但相关的口服应用研究表明，它增加了患者死亡率。因此，有研究评价了cAMP刺激的另外的方法。
如上所示，钙转运缺陷是心肌收缩性降低的关键因素，这一现象的复杂分子机制正在日益得到阐明。如兰尼碱受体（Ryanodine receptor）的蛋白激酶A调节的超磷酸化，引起舒张性钙泄漏，通过肌浆网减弱钙的再摄取。最近，有人介绍一种1,4-苯硫(艹卓)类衍生物JTV519能稳定兰尼碱受体，提高心肌收缩性，阻滞舒张性钙泄漏。
此外，针对心肌收缩性降低，科研人员还开发出两种策略。一类是钙增敏剂，如左西孟坦（Ievosimendan），通过稳定肌钙蛋白C与钙结合时的分子结构，能以剂量依赖的方式改善心肌收缩性。还有一类是心脏肌球蛋白激活剂，能在不改变细胞内钙浓度的情况下增强心肌收缩性。
神经激素靶标
肾素。肾素是RAAS活性的上游底物，阻滞前肾素转化到肾素的药物已经开发出来，最新的是瑞士诺华公司开发的药物阿利克仑（aliskiren），瑞士Acte鄄lion公司研制的一种具有很高生物利用度的肾素抑制剂也正处于临床开发中。尽管生物利用度低，但是采用阿利克仑的研究证实，患者血液动力学指标得到改善。
血管加压素。众所周知，血管加压素是一种肽激素，在心力衰竭患者中升高。血管加压素系统包含V1A受体（主要调节血管收缩）以及V2受体（抑制利水作用）。例如托伐普坦（tolvaptan）和考尼伐坦（conivaptan）正处于临床研究中。早期试验表明，这些药物能有效地产生利尿作用，使患者临床状态得到改善，体重趋于正常范围。另外，还有可能从这种治疗策略中获益的是那些伴随低钠血症的心力衰竭患者。
尾加压素II。尾加压素II（UII）是一种11氨基酸肽，位于一些血管床中，是至今描述最强力的血管收缩物质。这种肽对各种血管床看来具有多种（有时是对立的）血管作用，包括收缩、舒张和非血管活性。在相关研究中，观察到心力衰竭患者心肌的配基和受体的基因表达增加；心力衰竭患者的微循环被UII收缩，而正常人则血管扩张。因此，UII可能与心力衰竭的血管紧张度增强有关。此外，在心力衰竭患者的某些研究中，发现UII的血浆水平升高。已经开发出的UII受体拮抗剂能选择性地阻滞这一系统，已进入临床试验，用于糖尿病性肾病的治疗。
肾上腺髓质素。肾上腺髓质素是一种52氨基酸肽，已知其具有血管扩张和抗纤维化作用。肾上腺髓质素类似于较早的能增强脑钠肽作用的中性内肽酶抑制剂，这些肽看来共同具有某些肾上腺髓质素的生理作用。而这也正是神经激素调节的另一种潜在的有用途径。
尿钠素尿钠素。是调节肾脏钠和水排泄的内源性肽，在肾脏合成。治疗代谢失调性心力衰竭的人体研究（SIRIUSI和II）证实，它降低了升高的肺压，能利尿和促进尿钠排泄，而没有出现不利的神经激素激活或过度的低血压。